Effet cocktail et pesticides : Ce qu'en pense la science [perturbateurs endocriniens]

L’existence de l'effet cocktail, fortement soupçonnée jusqu'ici, est enfin prouvée. Deux molécules apparemment sans danger peuvent ensemble nuire à la santé. Un exposé technique de William Bourguet et Vanessa Delfosse.
Arrivé sur barbalabs : 01 Février 2017
Originellement daté du : 21 Juin 2016
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Attention : cette vidéo est très technique. Certaines vulgarisations futures seront probablement nécessaires, mais nous avons tenus à retranscrire le message.

Les points essentiels
  • Les molécules qui constituent les polluants environnementaux sont actuellement testées unes à unes.
  • L'existence de l'effet cocktail étant maintenant prouvé, cette méthode d'évaluation des risques (tester les molécules unes à unes) est devenue obsolète.
  • Indépendamment de la dangerosité évaluée par nos méthodes actuelles, des perturbateurs endocriniens peuvent avoir un effet additif ou synergique. C'est-à-dire que l'effet des deux ensemble peut être supérieur de 100 fois aux deux pris séparément.
  • Cela remet en cause l'évaluation des risques utilisée aujourd'hui sur les polluants environnementaux. Cela va nécessiter la mise en place de nouveaux outils d'études et de détermination des seuils de toxicité pour toutes ces molécules.
  • Les concentrations nécessaires à cet effet cocktail sont celles relevées dans l'environnement.
  • L'effet a été constaté sur des poissons.
  • Le test "deux à deux" ou "trois à trois" des différentes molécules est impossible en pratique (il y en a trop).
  • Des stratégies de modélisation informatique sont envisagées, mais on en est pour le moment incapable.
  • Certains spécialistes prétendent que le chlordécone disparaît de l'environnement après un an d'arrêt de son utilisation. C'est faux. Sa demi-vie est de l'ordre de plusieurs centaines d'années.
  • Il y a aujourd'hui plus de 500 perturbateurs endocriniens qui ont été identifiés parmi les molécules d'utilisations courantes, mais seule une petite fraction des 100 000 à 150 000 molécules a été testée.
  • Le coût de l'exposition à ces produits a récemment été chiffré à 150 milliards €/an.
  • En plus de prouver l'existence de l'effet cocktail, ce nouveau concept ouvre la voix de l'élaboration de nouvelle stratégie thérapeutique.
William Bourguet : les perturbateurs endocriniens :

0:44 Définition :

Substance ou mélange modifiant le fonctionnement hormonal et qui a des effets nocifs sur la santé d'un organisme ou sur sa descendance.

1:10 Liste non exhaustive des enjeux :

  • Métabolisme (obésité, diabète)
  • Développement (malformations, puberté précoce)
  • Neuro-développementaux (autisme, ...)
  • Reproduction (fertilité)
  • Cancers (hormonaux dépendants)

2:37 Le coût de l'exposition à ces produits a été récemment chiffré à 150 milliards €/an.

2:50 Environ 500 perturbateurs endocriniens ont été identifiés à ce jour. Cependant, il y a entre 100 000 et 150 000 molécules d'utilisation courante, mais nous n'en avons testé qu'une toute petite fraction (la liste doit être très supérieure à 500).

2:58 Liste des perturbateurs endocriniens les plus connus :

  • Bisphénols, boîte de conserve (plastiques, résines)
  • Phtalates (plastiques)
  • Dérivés halogènes BPA, télévision (retardateurs de flammes)
  • Chlordécone, plantation de bananes (pesticide)
  • Composés perfluorés, poil à frire antiadhésive (fluoropolymères)
  • Benzophénones (filtres UV)
  • Alkylphénols (surfactants)
  • Organoétains (biocide)

4:27 Comment ça marche ?

Plusieurs cibles possibles au niveau de la cellule. Ici, on ne s'intéresse qu'aux récepteurs nucléaires (protéines du noyau de la cellule qui vont, en fonction des hormones, activer ou désactiver certains gènes. Modifiant ainsi la production de protéine et donc le fonctionnement de la cellule.

Perturbateurs endocriniens - Comment agissent-ils ?
Perturbateurs endocriniens - Comment agissent-ils ?

6:00 Exemple du tributylétain TBT (effet obésogène chez l'homme et chez le poisson zèbre).

7:30 But du labo : Comprendre les mécanismes cellulaires pour pouvoir prédire l'activité hormonale de n'importe quelle molécule environnementale et éventuellement de pouvoir guider la synthèse de molécules non dangereuses.

8:04 Présentation de l'équipe à Montpellier.

9:10 Vanessa Delfosse : L'effet cocktail des perturbateurs endocriniens : quand l'association fait le poison

9:40 Pour le moment, les molécules étaient étudiées unes à unes. En réalité, l'organisme est plutôt exposé à des mélanges qui, ensemble, peuvent avoir une activité additive, antagoniste ou synergique.

Une molécule étudiée seule et réputée non dangereuse peut voir son effet devenir dangereux de par la présence d'une autre substance.

10:27 Hypothèse :

  • Action simultanée sur un récepteur (perturbation d'une voie métabolique)
  • Action concomitante sur différents récepteurs (interférences entre voies métaboliques)

10:45 Ici on étudie l'hypothèse 1 seulement sur le cas du récepteur nucléaire PXR, récepteur des xénobiotiques (molécules qui ne font pas partie de l'organisme lui-même, ni de son alimentation. En général, c'est un pesticide ou un médicament, en particulier, un antibiotique).

11:16 Particularité de PXR : poche de liaison très large (la plus grande dans la famille des récepteurs nucléaire). Il est donc faible en terme de spécificité de ligand.

11:30 Il lie un très grand nombre de molécule de nature et de taille très variable (exemple : estradiol, rifampicine).

11:59 PXR est impliqué dans les mécanismes de détoxication. Il va permettre d'activer les mécanismes permettant de se débarrasser des xénobiotiques via les reins et la vésicule biliaire.

Sur-activation de PXR :

  • Interactions médicamenteuses
  • Dérégulation du métabolisme des hormones stéroïdiennes
  • Chimiorésistance
  • Agressivité accrue de certains cancers

13:0913:09 Recherche de couple de molécule capable d'activer PXR.

14:39 Mise en évidence d'un effet synergique pour le couple trans-nonachlor (TNC, pesticide persistant) éthinylestradiol (EE2, principe actif des pilules contraceptives)

15:20 Différences sur des cellules de lignées différentes : utérus, colon, foie.

16:09 Étude de CYP3A4 sur un échantillon de foie humain.

L'effet synergique (cocktail) du couple est comparable à celui de la molécule agoniste de référence et parfois même supérieur. Il est donc très fort.

17:09 In vivo (chez le xénope)

L'activité du cocktail est supérieur à celle de la molécule de référence SR12813. Il est donc très fort.

18:12 À l'échelle de l'atome :

Par spectrométrie, on met en évidence que les deux molécules se combinent pour agir comme une seule nouvelle molécule expliquant ainsi la synergie.

19:32 Par microcalorimétrie, on voit un gain d'affinité de facteur 100, ce qui est énorme. Conclusion : EE2 et TNC se lient de façon coopérative à PXR.

20:21 Structure tridimensionnelle du complexe.

21:53 C'est une preuve (pour la première fois) de l'effet cocktail. (fortement soupçonné jusqu'à maintenant)

Paracelsus : toutes les choses sont poisons, et rien n'est sans poison; seule la dose détermine ce qui n'est pas un poison.

2015 : Au-delà de la dose, l'association fait le poison.

Ce travail remet en cause les évaluations des risques utilisés aujourd'hui sur les polluants environnementaux, car elles sont faites sur des molécules seules. Cela va nécessiter la mise en place de nouveaux outils d'études et de détermination des seuils de toxicité pour toutes ces molécules.

23:33 Un nouveau concept, le ligand supramoléculaire.

Assemblage de deux ou plusieurs molécules au sein de la poche de liaison d'un récepteur, créant ainsi une nouvelle entité ayant des propriétés fonctionnelles différentes de celles des composants individuels.

En plus de prouver l'effet cocktail, ce nouveau concept ouvre la voie de l'élaboration de nouvelle stratégie thérapeutique.

Questions

25:11 Avez-vous constaté l'effet de dose environnementale sur des animaux ?

  • Les concentrations des molécules observées sont de l'ordre environnemental.
  • L'effet a été constaté sur les poissons présenté par William en début d'exposé.

27:36 Le ligand peut-il se former en l’absence de la protéine ?

On ne sait pas mais on ne pense pas. Cependant une expérience tendrait à faire penser que l'arrivée non simultanée des produits fonctionne moins bien.

28:40 Le test semble difficile. Peut-on imaginer une stratégie de modélisation ?

Pour le moment, un outil existe, mais il ne fonctionne que pour un cas très précis. Modéliser la liaison de deux molécules est très compliqué. On en est très loin. C'est pourtant ce qu'il faudrait faire car cribler des centaines de milliers de molécules est impossible.

29:45 On a vu qu'on peut assembler deux molécules, mais quelle est la limite du nombre de molécule que l'on peut assembler ?

La limite c'est la taille de la poche de liaison du récepteur. C'est une histoire de pied/chaussure. On sait qu'il peut y en avoir 3. Ce qui augmente énormément le nombre de combinaison à tester.

31:02 L'action peut-elle se produire en dehors des poches de liaison ?

Non.

31:24 Certains spécialistes disent que le chlorédecone disparaît au bout d'un an si on arrête de l'utiliser. Qu'en pensez-vous ?

La demi vie de ce produit est de l'ordre de plusieurs centaine d’années. Donc non, au bout d'un an, il sera toujours là.

32:15 Est-ce que les nanoparticules peuvent être des perturbateurs endocriniens ?

On ne peut pas l'exclure. Elles sont en général des métaux et on peut imaginer un effet cocktail entre un ion et une molécule.

32:50 Ce n'est pas aussi dangereux qu'on le dit ?

Je ne dirais pas ça.

Voir aussi :

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